Мутація збільшила добовий цикл «сов»

Група вчених із США і Туреччини виявила, що синдром відстроченого настання фази сну може бути пов’язаний з мутацією гена Cry1, яка збільшує загальну тривалість циклу сну-неспання.

Синдром відстроченої фази сну (delayed sleep phase disorder, DPSD) проявляється у стійкій затримки моменту засипання щодо соціальної норми. За статистикою, DPSD діагностується у 0,5-10 людина, але, незважаючи на поширеність, його патофізіологія залишається неясною. Тим часом добре відомо, що циркадні ритми опосредуются генетично і варіації «вартових» факторів транскрипції, наприклад домену PAS (Per-Arnt-Sim), у тварин можна отримати шляхом спонтанної або спрямованої мутації. Однак у людини подібні варіації зустрічалися тільки при синдромі випередження фази сну (FASPD): через мутацію гена Per2 природний сон таких пацієнтів настає раніше норми, наприклад в 18-19 годин, і триває до 3-4 годин ночі.

Щоб з’ясувати, які варіації пов’язані з DPSD, співробітники Рокфеллерівського університету та інших установ обстежили 46-річну американку (суб’єкт TAU11) з цим синдромом. Лабораторні оцінки сутінкової секреції мелатоніну (DLMO), коливань температури тіла і аналіз рухової активності підтвердили, що цикл сну-неспання випробуваної «зрушать» на більш пізній період, складаючи 24,5-24,8 години. Протягом двох діб зростання мелатоніну спостерігався у жінки приблизно о 2:30 проти 20-22 годин у контрольного учасника, цикл сну-неспання якого не перевищував 24,2 години. Потім автори секвенували гени добровольців, пов’язані з циркадних ритмів, додатково порівнявши зразки випробуваної і чотирьох родичів.

Схема регуляції циркадних ритмів геном Cry1 . Видалення екзона 11 призводить до накопичення криптохрома CRY1 в ядрі клітини і посиленому придушення Clock / Bmal1 / © Alina Patke et al., Cell 2017

В ході роботи вчені зосередилися на генах сімейств Per і Cry . Вони кодують кріптохроми , які, переміщаючись в ядро клітини, пригнічують фактори транскрипції Clock / Bmal1. За відсутності останніх експресія кріптохроми припиняється, і комплекс Clock / Bmal1 знову активується, замикаючи 24-годинний цикл. Секвенування показало, що ген Cry1 жінки містить специфічну мутацію, зокрема трансверсії (заміну) аденіну на цитозин в одному з алелей. В результаті заміни нуклеотиду придушення транскрипційного комплексу продовжується, збільшуючи добовий цикл. Зіставлення зразків між родичами також виявило, що єдиною варіацією, пов’язаної з циркадних ритмів, у членів сім’ї з DPSD була згадана мутація.

Крім того, команда вивчила цикл сну-неспання шести сімей з Туреччини, 39 членів яких були носіями варіації. Це дозволило визначити, що, крім засипання на півгодини пізніше норми і більш (через надмірну активність криптохрома CRY1), дефект підвищує ризик фрагментированности сну і може успадковуватися від одного або обох батьків. У свою чергу, пошук по базах даних генетичних варіантів показав, що серед європейців мутація Cry1 зустрічається в 0,1-0,6 відсотках випадків, або у кожного 75-го людини. Однак самостійно вона не пояснює феномен «сов». Так, до людей, активність яких підвищується у вечірній час доби, віднесла себе і співавтор роботи Аліна патку (Alina Patke), хоча її геном не містить мутації цього гена.

Стаття опублікована в журналі Cell .

Раніше стало відомо , як біохімічна активність сигнальних молекул перекладається на «мову» електричних імпульсів клітин гіпоталамуса – основного анатомічного субстрату циркадних ритмів. Як «перекладача» виступив фермент, що змінює активність нейронів відповідно до 24-годинним циклом.